Premio Nobel de
Medicina y Fisiología 2019
Mecanismos moleculares que regulan el oxígeno | 07 OCT 19
Tomado de intramed especialmente, un resumen fantástico.
Los tres científicos han logrado con sus estudios
“identificar la maquinaria molecular que regula la actividad de los genes en
respuesta a los niveles cambiantes de oxígeno”.
Los tres científicos ya recibieron en 2017 el premio de la Fundación Lasker, que concede a la investigación médica básica. En la
concesión del galardón, el jurado destacó el hecho de que su trabajo tiene
importantes implicaciones en numerosos procesos biológicos y ha aportado una
valiosa información para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas en
enfermedades diversas.
Nobel Prize
· William G. Kaelin, Jr. nació en 1957 en Nueva York.
Obtuvo un M.D. de la Universidad de Duke, Durham. Realizó su formación
especializada en medicina interna y oncología en la Universidad Johns Hopkins,
Baltimore, y en el Instituto del Cáncer Dana-Farber, Boston. Estableció su
propio laboratorio de investigación en el Instituto del Cáncer Dana-Farber y se
convirtió en profesor titular en la Escuela de Medicina de Harvard en 2002. Es
investigador del Instituto Médico Howard Hughes desde 1998.
· Sir Peter J. Ratcliffe nació en 1954 en Lancashire, Reino
Unido. Estudió medicina en Gonville y Caius College en la Universidad de
Cambridge e hizo su formación especializada en nefrología en Oxford. Estableció
un grupo de investigación independiente en la Universidad de Oxford y se
convirtió en profesor titular en 1996. Es Director de Investigación Clínica en
el Instituto Francis Crick, Londres, Director del Instituto Target Discovery en
Oxford y Miembro del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer.
· Gregg L. Semenza nació en 1956 en Nueva York.
Obtuvo su B.A. en biología de la Universidad de Harvard, Boston. Recibió un
doctorado / doctorado de la Universidad de Pensilvania, Facultad de Medicina,
Filadelfia en 1984 y se formó como especialista en pediatría en la Universidad
de Duke, Durham. Realizó capacitación posdoctoral en la Universidad Johns
Hopkins, Baltimore, donde también estableció un grupo de investigación
independiente. Se convirtió en profesor titular en la Universidad Johns Hopkins
en 1999 y desde 2003 es el Director del Programa de Investigación Vascular en
el Instituto Johns Hopkins de Ingeniería Celular.
Las investigaciones
Los galardonados con medicina 2019 William G. Kaelin Jr, Sir Peter J.
Ratcliffe y Gregg L. Semenza han identificado maquinaria molecular que regula
la actividad de los genes en respuesta a los niveles variables de oxígeno.
Durante la evolución, se desarrollaron mecanismos para garantizar un
suministro suficiente de oxígeno a los tejidos y las células. El cuerpo
carotídeo, adyacente a los vasos sanguíneos grandes a ambos lados del cuello,
contiene células especializadas que detectan los niveles de oxígeno en la
sangre.
El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1938 a Corneille Heymans otorgó
descubrimientos que muestran cómo la detección de oxígeno en la sangre a través
del cuerpo carotídeo controla nuestra frecuencia respiratoria al comunicarse
directamente con el cerebro.
La detección de oxígeno es fundamental para una gran cantidad de
enfermedades. Los descubrimientos realizados … han allanado el camino para
nuevas estrategias prometedoras para combatir la anemia, el cáncer y muchas
otras enfermedades.
HIF entra en escena
Además de la adaptación rápida controlada por el cuerpo carotídeo a niveles
bajos de oxígeno (hipoxia), existen otras adaptaciones fisiológicas
fundamentales. Una respuesta fisiológica clave a la hipoxia es el aumento de
los niveles de la hormona eritropoyetina (EPO), que conduce a una mayor
producción de glóbulos rojos (eritropoyesis). La importancia del control
hormonal de la eritropoyesis ya se conocía a principios del siglo XX,
pero la forma en que este proceso fue controlado por el O2 siguió siendo un
misterio.
Gregg Semenza estudió el gen EPO y cómo está regulado por niveles variables
de oxígeno. Sir Peter Ratcliffe también estudió la regulación dependiente de O2
del gen EPO. Ambos grupos de investigación encontraron que el mecanismo de
detección de oxígeno estaba presente en prácticamente todos los tejidos, no
solo en las células renales donde normalmente se produce EPO.
Semenza, en las células hepáticas cultivadas descubrió un complejo proteico
que se une al segmento de ADN identificado de una manera dependiente del
oxígeno. Llamó a este complejo el factor inducible por hipoxia (HIF).
HIF consistía en dos proteínas de unión a ADN diferentes, llamadas factores
de transcripción, ahora llamados HIF-1α y ARNT. Cuando los niveles de oxígeno
son bajos (hipoxia), HIF-1α está protegido de la degradación y se acumula en el
núcleo, donde se asocia con ARNT y se une a secuencias de ADN específicas (HRE)
en genes regulados por hipoxia.
A niveles normales de oxígeno, el proteasoma degrada rápidamente HIF-1α. El
oxígeno regula el proceso de degradación mediante la adición de grupos
hidroxilo (OH) a HIF-1α.
La proteína VHL puede reconocer y formar un complejo con HIF-1α que conduce
a su degradación de una manera dependiente del oxígeno.
La enfermedad de von Hippel-Lindau: un socio inesperado
Cuando los niveles de oxígeno son altos, las células contienen muy poco
HIF-1α. Sin embargo, cuando los niveles de oxígeno son bajos, la cantidad de
HIF-1α aumenta para que pueda unirse y así regular el gen EPO y otros genes con
segmentos de ADN que se unen a HIF (Figura 1). Varios grupos de investigación
mostraron que HIF-1α, que normalmente se degrada rápidamente, está protegido de
la degradación en la hipoxia.
A niveles normales de oxígeno, una máquina celular llamada proteasoma,
reconocida por el Premio Nobel de Química 2004 a Aaron Ciechanover, Avram
Hershko e Irwin Rose, degrada el HIF-1α. En tales condiciones, se agrega un
péptido pequeño, ubiquitina, a la proteína HIF-1α. La ubiquitina funciona como
una etiqueta para proteínas destinadas a la degradación en el proteasoma. Cómo
la ubiquitina se une al HIF-1α de manera dependiente del oxígeno siguió siendo
una cuestión central.
La respuesta vino de una dirección inesperada. Casi al mismo tiempo que
Semenza y Ratcliffe estaban explorando la regulación del gen EPO, el
investigador del cáncer William Kaelin, Jr. estaba investigando un síndrome
hereditario, la enfermedad de von Hippel-Lindau (enfermedad de
VHL). Esta enfermedad genética conduce a un riesgo dramáticamente mayor de
ciertos tipos de cáncer en familias con mutaciones de VHL heredadas. Kaelin
demostró que el gen VHL codifica una proteína que previene la aparición de
cáncer.
Ratcliffe y su grupo de investigación hicieron un descubrimiento clave:
demostrar que VHL puede interactuar físicamente con HIF-1α y es necesario para
su degradación a niveles normales de oxígeno. Esto vincula de modo concluyente
VHL a HIF-1α.
El oxígeno da forma a la fisiología y la patología
Gracias al trabajo innovador de estos premios Nobel, sabemos mucho más
sobre cómo los diferentes niveles de oxígeno regulan los procesos
fisiológicos fundamentales. La detección de oxígeno permite a las
células adaptar su metabolismo a niveles bajos de oxígeno: por
ejemplo, en nuestros músculos durante el ejercicio intenso.
Otros ejemplos de procesos adaptativos controlados por la
detección de oxígeno: generación de nuevos vasos sanguíneos y la producción de
glóbulos rojos, el sistema inmunológico y muchas otras funciones fisiológicas,
el desarrollo fetal para controlar la formación normal de vasos sanguíneos y el
desarrollo de placenta.
La detección de oxígeno es fundamental para una gran cantidad de
enfermedades.
Por ejemplo, los pacientes con insuficiencia renal crónica a
menudo sufren anemia severa debido a la disminución de la expresión de EPO. La
EPO es producida por células en el riñón y es esencial para controlar la
formación de glóbulos rojos. Además, la maquinaria regulada por el oxígeno
tiene un papel importante en el cáncer. En los tumores, la
maquinaria regulada por oxígeno se utiliza para estimular la formación de vasos
sanguíneos y remodelar el metabolismo para la proliferación efectiva de células
cancerosas.
Intensos esfuerzos continuos en laboratorios académicos y compañías
farmacéuticas ahora se centran en el desarrollo de medicamentos que pueden
interferir con diferentes estados de enfermedad al activar o bloquear la
maquinaria de detección de oxígeno.
REFERENCIAS
-
La Vanguardia.
Video: https://youtu.be/gxAT6Ah06lc
-
Muy interesante
-
El País
-
El Mundo
